單克隆抗體怎麽治療腫瘤(單克隆抗體藥物可以治療所有癌症)

2023-05-29 14:07:35
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5月23日, “2020年中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南發布會”於線上隆重召開,哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、北京大學腫瘤醫院硃軍教授、上海交通大學附屬瑞金醫院沈誌祥教授擔任本次發布會會議主席。

來自全國各腫瘤領域的相關專家講者共聚壹堂,討論並分享研究碩果,與全國參會的專家學者們共同見證了《CSCO淋巴瘤診療指南》2020版的正式發布。

各係統腫瘤的藥物臨床應用指導原則(合理用藥要點請下載原文查看)

制劑與規格:片劑:200mg

重組細胞因子基因衍生蛋白註射液

I期臨床試驗

MM的治療壹直在不斷改進,越來越多有效新藥被研發出來並被納入當下MM的治療。Melphalan (L-PAM)是半個多世紀前開發的壹種有效治療MM藥物,隨著時間的推移人們對其了解增多。各種藥物中,L-PAM仍然是MM治療的原型藥,在緩解疾病方麵有很好的效果,對疾病的進展沒有任何影響。由於L-PAM可增加腫瘤細胞死亡,影響腫瘤耐藥,隨後開發了大劑量L-PAM靜脈制劑。雖然壹些研究成果(例如深層應答)使人們對符合移植條件的新診斷MM患者是否強制給予ASCT產生顧慮,但對於符合移植條件的MM患者來說,高劑量L-PAM仍然是ASCT的標準治療方案。

研究結果

近十年隨著醫學科學的進步,新藥層出不窮。靶向藥物的出現,為多發性骨髓瘤治療帶來了革命。馬承恩醫生解釋道,多發性骨髓瘤新療法,就是將靶向藥物作為主幹加入現有的治療方案。靶向藥物可分類為單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑,以靶向藥為主幹的治療方案明顯優於傳統化療方案。與原有治療方案相比,治愈率和存活率可提高約三至五成。


適應證:治療局部復發或轉移的進展性的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。

臨床前研究

呋喹替尼膠囊,是壹種治療晚期結直腸癌的藥物,完全由國內研發,適用於經過含氟尿嘧啶和鉑類化療後,有所進展的晚期結直腸癌患者。呋喹替尼膠囊能顯著延長接受過至少2次化療方案但仍發生疾病進展的晚期結直腸癌患者的生存期。

I期臨床試驗是在20~30例正常成年誌願者身上進行的藥理學及人體安全性試驗,是新藥人體試驗的起始階段。

丁香園 Insight 數據庫顯示,2021 年 1 月 12 日,復星凱特的上市申請進入行政審批階段。壹般情況下,進入到這壹環節就意味著相應藥品即將獲批。

期待這樣的自主創新藥能夠越來越多,打破藥物進口壟斷、降低醫療成本、滿足臨床需求。

Tivozanib聯合納武利尤單抗治療腎細胞癌患者可以耐受且具有良好的抗腫瘤活性。該研究支持這壹聯合治療策略在初治或經治轉移性腎細胞癌患者中開展進壹步臨床研究。

光是臨床前研究,就包括兩部分內容:壹是藥物化學相關內容,包括藥物制備工藝路線、理化性質及質量控制標準等;二是藥理學相關內容,包括以符合《實驗動物管理條例》的實驗動物為研究對象的藥效學、藥動學及毒理學研究等。

該研究第壹期臨床試驗結果表明,靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T細胞療法對消化道實體腫瘤治療表現出良好的療效。所有病例患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%,超過目前CAR-T細胞療法在血液瘤治療中的最好結果(30%以下)。

胃癌屬於消化係統常見的實體腫瘤。在我國高發癌中,胃癌發病率僅次於肺癌,位列所有惡性腫瘤的第二位,每年新發病例40萬至50萬人。而胃癌壹旦臨床確診,通常為中晚期。

之所以選擇CLDN18.2為靶標,是因為CLDN18.2作為緊密連接細胞間蛋白分子交換的胃特異性亞型,是壹種高度選擇性的分子,在胃癌細胞中廣泛表達。CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中,正常組織中的單克隆抗體基本接觸不到,惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞,使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來,成為特定的靶點。

“CLDN18.2是人體內的天然標記,CAR-T細胞會殺傷帶有該標記的細胞。如果大部分腫瘤細胞都有這個標記,理論上腫瘤組織就會被有效殺傷。”論文第壹作者、北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主治醫師齊長鬆告訴《中國科學報》。

從研究結果來看,以CLDN18.2為靶標的CAR-T細胞避免了過去CAR-T產品存在的兩大問題,壹是選擇的靶點在重要臟器組織中也有表達,因此會帶來嚴重的安全性風險;二是抗腫瘤活性低下。

沈琳表示,這是壹種個性化療法,每個患者采集的是自身T細胞,在體外誘導分化後再回到體內,有目標地識別帶有CLDN18.2標記的特異性抗原。相比於傳統療法,CAR-T細胞療法能更精準地辨別“敵軍”和“友軍”。

第壹期試驗:重點是安全性

2019年,沈琳團隊開啟第壹期臨床試驗。

“第壹階段,我們首先要關註安全性和質量控制,其次是療效、藥代動力學和免疫原性。”沈琳說,實驗室產品進入臨床後經過修飾組織抗原等壹係列改進才能應用於人體,其間需要科研團隊、各個學科的緊密配合。

由於在實體瘤治療方麵,靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法在國際上尚未有成熟產品,沈琳團隊隻能參考血液瘤治療的經驗教訓。

“最困難的是首例患者,我們心里也沒有底。”沈琳回憶試驗過程時說,“首先從倫理學角度,我們選擇的是常規治療失敗的患者,這些人幾乎沒辦法可治,在他們中篩選胃腸道內CLDN18.2高表達(大約70%)的患者。其次,這些患者身體其牠狀況良好,可以忍受可能發生的安全風險。更關鍵的是,進入臨床治療前,要認真復檢所有研究結果,逐壹制定安全風險預案等。”

第壹期臨床試驗共有37例晚期消化道腫瘤患者,其中28例是胃癌/胃食管交界處腺癌、5例是胰腺癌(PC)、4例是其他消化係統腫瘤。

試驗結果表明,所有入組患者的腫瘤均已發生遠處轉移,其中50%的患者遠處轉移累及至少3個器官,且全部是常規治療失敗的患者。所有患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%,而過去常規藥物的有效率約為10%,相關療法的最好結果為30%以下。

在該試驗的28例胃癌/胃食管交界處腺癌患者中,42.9%的患者為印戒細胞癌,57.1%的患者Lauren分型為彌漫型或混合型,42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗治療。18例既往至少二線治療失敗的胃癌患者接受2.5×108CAR-T細胞治療,客觀緩解率為61.1%,疾病控制率為83.3%,無疾病進展期為5.6個月。

“萬里長徵第壹步”

沈琳坦承,這是“萬里長徵第壹步”,作為國際上首個實體瘤CAR-T細胞療法的研究,目前還存在樣本量偏低、與血液瘤治療相比療效和成熟度都有較大差距、疾病控制時間不夠長久等局限性。

目前,沈琳團隊已經入組了100多例患者,正在進壹步擴大驗證,不限於胃癌患者,凡是高表達CLDN18.2的實體瘤癌症患者均在他們的篩選範圍內。他們希望通過更多的嘗試,擴展更多適合指標的患者和病症,而針對晚期胃癌患者的II期關鍵性研究也已經開始。

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8

(圖片來自:君實生物官網)

馬立馬司他(MP-4)為抑制基底膜降解的藥物,臨床前研究顯示,該藥能抑制人卵巢癌、乳腺癌和結腸癌移植瘤的生長和轉移。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗用於晚期不能手術切除的胰腺癌和晚期激素不敏感的前列腺癌病人,Ⅲ期臨床試驗用於治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌和乳腺癌轉移。

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