癌症患者吃什麽抗癌藥(癌症患者首選給藥途徑)

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文章詳情介紹：

• 1,癌症晚期，砸錢吃抗癌藥值不值？腫瘤教授有話要說：量力而行
• 2,霧化給藥！可吸入脂質體通過鐵死亡途徑加強肺癌治療

癌症晚期，砸錢吃抗癌藥值不值？腫瘤教授有話要說：量力而行

“120萬壹支抗癌藥，我的壹條命都不值這麽多錢！”

“壹片藥的成本不過5分錢，賣到癌症患者手里卻要好幾百！”

120萬元的CAR-T療法引起網絡熱議，其實很多抗癌藥的價格都不便宜，癌症的治療負擔遠遠比大傢想象中沈重，山東大學曾經對1608位癌症患者做過財務調查，10%的癌症患者因為缺錢不得不放棄治療，而每2位癌症患者中，就有1人需要借錢看病，癌症給家庭帶來了巨大的負擔。

好在，隨著越來越多抗癌藥進入醫保，癌症患者的負擔也逐漸得到減輕。但是天價抗癌的本質其實並沒有得到改變，隻是國傢幫患者承擔了壹部分，為什麽抗癌藥的價格如此昂貴？有人總是說是研發貴，但是壹些調查的結果卻顯示出了不同的答案。

世衛組織曾經發表《技術報告：癌症藥物的定價及其影響》壹文，披露了抗癌抗癌藥物研發成本與制藥公司如何制定藥物價格幾乎沒有關係。引用美國醫學協會的數據，指出即使考慮到失敗的臨床試驗及其他花費，制藥公司在癌症藥物的研發上每花費1美元就能賺回14.50美元。

該報告最終指出，抗癌藥價格，是由制藥公司盡可能多的生產藥品的能力決定，與藥品的成本沒有太大關聯。研究人員稱，藥品公司的商業定價很明確，就是提取購買者願意支付的最大金額，以此來定價。

該報告還質疑了壹些新藥的價格與治療價值是否相匹配，認為某些藥確實可以延長患者幾周或幾個月的壽命，但這壹意義不應該在定價上大做文章。不過，美國藥物研究和製造商協會對這份報告表示出了強烈質疑的態度。

如果非要天價抗癌藥降價會怎麽樣？

該報告中有壹個很耐人尋味的現象，在壹些部分實施了“成本控制措施”的國傢，癌症藥物壹度麵臨減少、缺貨、甚至取消的尷尬境地。

“天價藥”的背後，隱藏著投資大、周期長、回報未知等風險。經歷漫長的研究與實驗，壹旦上市成功，回報也是驚人的。以降血脂經典用藥立普妥為例，2010年全球壹年的銷售額為101.33億美元。那麽從“0”開始，到成千倍收益，過程到底經歷了什麽？

1、臨床前研究

世界上分子千千萬，但衹有極少數的分子可以成為藥品。研究者就需要通過他們的專業知識和先進的科學設備，在無數的分子結構中，創造篩選出新合成化合物，找出可以開發為藥物的，進行靶點確認。

篩選成功的化合物，就要開始進壹步的評估，通過重復多次的細胞實驗試驗，選取活性更好的化合物。當確定好這些有效化合物，就要開始開發牠們的療法，確保有效性及安全性，同時，研究者也要確定壹個方案，是以藥丸形式還是註射形式？制劑的開發，影響了藥性和患者的依從性。

2、新藥臨床研究申請

當壹個化合物通過臨床試驗後，就需向FDA提交新藥臨床研究申請，以便可以將該化合物應用於人體試驗。FDA在申請30天後，沒有駁回，則被視為申請有效。若申請駁回，不好意思，還要繼續研發，再接再厲。

3、臨床試驗

當藥物通過初步測試後，真正的挑戰才開始。新藥必須在臨床試驗中表明，牠們是有效的，並且耐受性良好。壹般臨床試驗需要經歷3期臨床，而這個過程衹要任何壹步得到反饋結果不好，都有可能讓候選藥“止步於此”。

即使通過3期臨床，獲取審批後，藥物仍需在專家的監測下持續觀察。所有患者出現過的副作用都必須被記錄下來，並在說明書上列出。

4、新藥申請

在完成所有三個階段的臨床試驗並分析所有資料及數據，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向FDA提交新藥申請。當然這可不是壹頁紙或是壹個PPT就能搞定。新藥申請的資料，可能要從分子研究開始提供，通常壹份申請資料可能多達10萬頁紙。

5、被批上市

壹旦FDA批準新藥申請後，該藥物即可正式上市銷售，供醫生和病人選擇。妳以為這個時候開發商可以安心數錢了？如果批準上市的藥物在第四階段出現評價不好，也要麵臨被迫下架的結果。

在藥價的天花闆中，當屬抗癌藥。抗癌藥價格昂貴主要受研發、生產和銷售成本等因素影響，壹個抗癌藥在招募臨床誌願者前，同樣也要經歷大量的實驗研究論證其有效性，這個過程可能會篩選幾萬至上百萬的化合物，這需要成本。

最大的成本和不確定性是後續的臨床實驗，這個階段可能需要幾年和數以億計的研發運營成本，同時研發團隊還要麵臨很高的失敗率。壹旦部分研發藥失敗，成本就疊加在最終成功上市的藥物上。

對於中國來說還很多藥都需要進口，這就意味著在海岸需要交壹筆“進口稅”。而且新藥不壹定適合中國人，若想真正步入中國市場，還需要重新進行針對中國患者的臨床試驗……這些種種因素的加成，最終導致每壹盒抗癌藥價格不菲。

當告知傳統治療方案無效後，靶向藥等天價藥物治療成為了晚期腫瘤患者最後的希望。壹粒藥可能花費幾萬不止，晚期患者該不該“放手壹搏”？

廣州中醫藥大學第壹附屬醫院腫瘤科主任林麗珠教授分享了身邊的案例，確實存在有患者堅持靶向治療，花了十幾萬元讓患者“撿回了壹條命”。她表示，對於經濟條件不錯的患者家庭而言，能夠承受得起問題不大。而對於經濟能力壹般，因長期治病而四處舉債，則要考慮這是否理性地投入。

從人性關懷的角度來看，生命是無價的，傢屬無條件支持令人感動。但感動之余，可能也意味著麵臨，錢花了，人也走了。到頭來，人財兩空，在世之人還要麵對無底的債務，這時就是悲上加悲了。

對於晚期患者而言，治愈並非目標，在選擇是否砸錢時，應根據腫瘤惡變程度、患者年齡和身體狀況，家庭經濟負擔等多方麵因素綜合考慮，在合適的時候選用恰當的藥物，才能花合理的錢達到相對理想的治療效果。

最後，也希望，通過國傢的政策和合理的成本調控，能讓更多的普通老百姓可以用得上好藥，有用得上藥的“勇氣”，也有用得上藥的“底氣”。

參考資料：

[1] 《壹文讀懂藥品從研發到上市的全過程》.藥聞康策.2021-04-23

[2] 《九問九答丨帶您了解抗癌藥》.浙江藥聞 .2019-12-16

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霧化給藥！可吸入脂質體通過鐵死亡途徑加強肺癌治療

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肺癌對人類健康構成巨大威脅。最近，鐵死亡療法被認為是壹種很有前途的肺癌治療策略，牠能促進細胞內活性物質（ROS）產生和脂質過氧化（LPO）積累。然而，細胞內ROS水平不足以及藥物在肺癌病竈中積累不盡人意，阻礙了鐵蛋白療法的療效。近日，來自暨南大學的黃瑩、黃鄭煒教授團隊進行了可吸入生物礦化脂質體用於環狀Ca2+爆發中心內質網應激增強肺癌鐵死亡治療的相關研究。研究成果以“Inhalable Biomineralized Liposomes for Cyclic Ca2+-Burst-Centered Endoplasmic Reticulum Stress Enhanced Lung Cancer Ferroptosis Therapy”為題於2023年03月08日發表在《ACS Nano》上。

圖1 相關機制及流程圖

本文構建了壹種可吸入生物礦化脂質體LDM，與二氫青蒿素（DHA）和pH值反應性磷酸鈣（CaP）共同裝載，作為鐵蛋白納米誘導劑，實現以Ca2+爆發為中心的內質網（ER）壓力增強肺癌鐵蛋白療法。具備優良的霧化性能，肺部病竈藥物積累量比靜脈註射高6.8倍，使所提出的可吸入LDM成為肺癌治療的理想納米平臺。由DHA介導的具有過氧化橋結構的芬頓樣反應可以促進細胞內ROS產生並誘導鐵死亡。在DHA介導的肌漿/內質網鈣ATP酶（SERCA）抑制協助下，CaP外殼降解引起初始Ca2+爆發引發Ca2+介導的強烈ER壓力，隨後誘發線粒體功能障礙，進壹步促進ROS積累，從而加強了鐵死亡。第二次Ca2+爆發是由於Ca2+通過細胞膜上鐵素體孔流入而發生，從而依次構建了"Ca2+爆發-ER壓力-鐵素體"循環。以Ca2+突發為中心的ER應激增強型鐵死亡過程是壹個由明顯細胞內ROS和LPO積累驅動的細胞腫脹和細胞膜破壞過程。所提出的LDM在正位肺腫瘤小鼠模型中表現出肺部保留特性和非凡抗腫瘤能力。總之，所構建的鐵蛋白納米誘導劑可以成為壹種潛在定制納米平臺，用於基於霧化肺部給藥，強調以Ca2+爆發為中心的ER應激增強肺癌鐵蛋白療法的應用。

圖2 LDM的制備和表徵，LD和LDM的粒徑分布

LDM通過薄膜分散-超聲法合成，在核心上人為冠以CaP層。經過生物礦化後，脂質體的流體力學直徑（DH）從98.5毫米增加到了100毫米。多分散指數（PDI）沒有明顯變化，表明47納米左右的礦化殼的形成。LDM也表現出單分散的特性和核殼結構，證明了CaP在脂質體上的外塗層。生物礦化後的脂質體的zeta電位為-17.9 ± 0.3 mV。與裝載DHA的脂質體（LD）相比，在空白的生物礦化脂質體（LM）和LDM的X射線光電子光譜（XPS）中發現了347 eV和350 eV的Ca2+峰。表明CaP已經在外殼中進行了生物礦化。此外，傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）也顯示DHA在1708 cm-1左右特徵CO峰，在LD組中存在，而在LDM組中沒有，說明DHA封裝和CaP的外殼覆蓋。以上結果證明了核殼結構LDM的成功制備，在7天內具有良好的穩定性。不同的pH值下，對LDM的pH反應性降解過程進行了監測。結果顯示LDM顯示出明顯的pH值依賴性降解曲線。在酸性環境中，LDM結構分解，其中LDM粒徑明顯增大，是由於LDM致密的CaP層鬆動導致。總之由於具有被動靶向能力，反應靈敏的CaP殼有望賦予LDM腫瘤選擇能力。CaP外層具有良好的pH值反應特性，可以暴露出脂質體核心，促進藥物釋放。

圖3 LDM在肺部給藥的可行性和體內分布，霧化前後LDM的顆粒大小和PDI

與口服等傳統給藥途徑相比，肺部給藥在肺部病變處具有良好的蓄積能力，具有更高的治療效果。因此，本文對LDM在肺部給藥的可行性進行了係統的評估，以確保LDM在肺部的準確傳遞。LDM懸浮液通過連接到自行設計的給藥裝置的超聲波霧化器進行霧化。霧化後，顆粒大小和PDI的變化可以忽略不計，表明霧化過程中LDM的結構完整性得到了保持。接著還探討了通過自行設計的霧化裝置霧化脂質體的分布均勻性。結果顯示八個獨立通道的熒光強度沒有顯示出明顯的差異，表明有理想的霧化均勻性。因此，霧化方法對於LDM的體內肺部輸送是可行的。衹有當載體中的有效載荷精確地傳遞到目標組織時，才能發揮有效的治療作用。在使用A549-luc細胞的正位肺腫瘤小鼠模型中，對霧化後的脂質體的生物分布進行了追蹤。顯示腔內註射的DID-LM主要表現在肝臟（占77.75%），很少到達肺部（3.89%），主要因為有被網狀內皮係統逮捕的趨勢。霧化後，肺部蓄積量明顯增加，比靜脈註射組高約6.80倍，顯示出藥物在肺部病變中的蓄積量較高。此外，霧化脂質體與癌細胞的共定位分析顯示，霧化脂質體與癌細胞的信號呈平行分布，重疊度高，這說明生物礦化脂質體可以很好地沈積在肺癌細胞中。總之，LDM具有極好的霧化性能和在肺部病變中的高累積性，可以作為治療肺癌的理想納米平臺候選者。

圖4 環狀Ca2+爆發的誘導和Ca2+分布的重新規劃，循環性Ca2+爆發過程的示意圖

環狀Ca2+爆發是由最初CaP降解和SERCA抑制誘發的，可以通過強烈的ER應激來加強鐵素體，最終破壞細胞膜。然後，隨之而來的Ca2+湧入細胞膜上的鐵素體孔，可能有助於第二次Ca2+爆發。為了證明這壹點，對細胞內的Ca2+水平和分布進行了評估。首先，用Fluo-4 AM探針測量細胞內的Ca2+水平。用LD和LDM培養細胞的Ca2+熒光強度以時間依賴方式增加，後者在培養12小時後顯示出最高的熒光強度，與FCM的結果壹致。這些趨勢在24小時培養後仍保持不變。LDM組最高的細胞內Ca2+水平可能歸因於循環Ca2+爆發，是由CaP降解和鐵質孔的形成的協同效應誘發的。下壹步是確認鐵素體孔的形成，這不僅是鐵素體誘導磷脂雙分子層破壞的結果，也是第二次Ca2+爆發的觸發因素。首先用DIO探針對細胞膜進行染色。在對照組和LM組，綠色熒光呈連續分布，表明細胞膜是完整的。LD組的壹小部分細胞膜分布為不連續的小點，代表細胞膜在壹定程度上的解體。LDM組的細胞膜完全損壞，沒有完整的細胞膜。與對照組相比，LDM誘導細胞腫脹，細胞高度增加，表面粗糙度增加，這是由於細胞內Ca2+爆發過程導致的細胞內滲透壓增加。此外，在單細胞的三維表面形貌圖像中，可以清楚地觀察和記錄到鐵素體孔。綜上所述，所有這些結果共同表明了鐵素體孔的形成。

圖5 帶瘤肺部切片的病理分析，不同處理後的帶瘤肺部的H&E染色

接著進行體內抗腫瘤效果實驗。利用A549-luc細胞構建正交肺癌小鼠模型，對LDM霧化後腫瘤抑制效果進行了深入探究。采用生物發光成像技術來監測A549-luc肺癌細胞的生長情況。結果顯示對照組中肺部腫瘤的強烈信號驗證了A549-luc細胞的侵入性和增殖性表現。LD霧化對肺癌的生長顯示出有限的抑製作用，而LDM霧化則明顯抑制腫瘤的生長。LDM治療表現出最強的腫瘤抑制率和最慢的腫瘤生長曲線，顯示出最高的腫瘤抑制效率。此外，LDM組在第14天顯示出最低的肺部體外生物發光強度，與體內的結果壹致。通過ICP-MS測定主要器官中的Ca2+水平。LDM組肺部的Ca2+濃度最高，進壹步證明Ca2+爆發參與了抗腫瘤過程。此外，其他主要器官（心臟、肝臟、脾臟和腎臟）Ca2+水平沒有差異，進壹步表明霧化的LDM主要在肺部積累。總的來說，基於鐵誘導作用和以Ca2+突變為核心的ER應激聯合治療，霧化LDM後非凡的抗腫瘤能力和Ca2+水平的肺部保留率表明其可以作為壹種高效的癌症治療方法得到潛在的應用。

總之，本文成功製造了壹種可吸入生物礦化脂質體，與DHA和CaP共載，作為壹種高效的鐵蛋白納米誘導劑，實現鐵蛋白和Ca2+爆發為中心的ER應激協調合作，用於肺癌治療。LDM可以通過肺部給藥在肺部病變處實現高肺部積累，證明其作為壹種有前景的肺部給藥載體的潛在可能性。釋放的DHA通過產生大量的-OH誘導鐵死亡。同時，由CaP降解和SERCA抑制引起初始Ca2+爆發造成的強烈ER應激反應，進壹步導致Ca2+分布的重新規劃和線粒體的功能障礙，通過ROS產生有效加強了鐵死亡過程。第二次Ca2+爆發是由細胞外基質中Ca2+通過細胞膜上鐵蛋白孔加速湧入腫瘤細胞而發生的，最終導致細胞死亡，成功實現以Ca2+爆發為中心的肺癌鐵蛋白療法。霧化處理的LDM對肺腺癌顯示出強大而全麵的抗腫瘤活性，肺部的Ca2+蓄積增加。此外，LDM對氣管的局部毒性和全身毒性可以忽略不計。綜上所述，本研究構建了壹個具有高效力和安全性的脂質體載體，牠有可能成為基於霧化肺部輸送的定制納米平臺。此外，通過以Ca2+爆發為中心的ER應激開發鐵蛋白納米誘導劑用於肺癌治療。將啟動進壹步的臨床前研究，以加速該係統的臨床轉化。

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