癌症治療重大發現(癌症不能吃的十種發物)

2023-11-11 16:51:45
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文章詳情介紹:

人類抗癌史的里程碑!CAR-T治療實體瘤迎來重大突破,毒副作用小

迄今為止,現代醫學的發展仍然有許多疾病尚未攻剋,癌症就是其中壹個最強勁的對手。

但人類從未停止過抗爭,自19世紀中葉腫瘤根治手術誕生以來,癌症治療經歷了三大突破性進展。現在,我們每隔壹段時間就能看到科學家又發現了新型的抗癌藥物或治療手段。

正值4月17日世界腫瘤日,今天,小九就來聊壹聊人類的抗癌史和最新進展。

人類可能戰勝癌症嗎?從抗癌的三次革命說起

從化學治療、靶向治療到免疫治療,這三次大革命讓患者看到了生的希望,人們不再“談癌色變”。

1.放療和化療

1895年,物理學傢倫琴發現了X射線,開啟了放射治療的大門。3年後,居里夫婦發現放射性元素鐳則為放射性治療奠定了基礎。此後,腫瘤醫生便開始利用高能量射線消滅癌細胞,也就是放療。

化療是指使用具有抗癌功效的化學藥物消滅癌細胞。藥理學傢在二戰的生化武器中第壹次發現了腫瘤化療藥物——氮芥。經過大量的臨床試驗後,美國 FDA於1949年批準將氮芥用於治療霍奇金淋巴瘤,此後,化療科學迅速進展,技術越來越先進。

2.靶向治療

儘管手術、放療和化療的治療手段延長了不少患者的生命,但無法做到精準殺死癌細胞,大量正常細胞組織也受到攻擊,毒副作用大。

於是,靶向治療應運而生。靶向藥物相當於搭載了GPS定位係統,進入體內後會瞄準致癌點與其結合發生作用,使癌細胞特異性死亡而不影響周圍組織,但也正因如此,治療容易出現耐藥性。

3.免疫治療

與前兩次革命針對癌細胞本身不同,免疫療法聚焦於人體內的天然抗癌戰士——免疫係統。通俗來說就是激活人體免疫係統,依靠自身免疫機能殺滅癌細胞,具有高效、創傷小、副作用小等優點,如今有望成為癌症治療的主攻手段之壹。

目前,CAR-T細胞療法作為免疫治療中的“明星療法”,成為了全球範圍內的研究熱點,至今達成了多項成果,涉及多種癌症,有人將之成為抗癌“神藥”。

抗癌“神藥”CAR-T療效如何?血液瘤療效顯著

CAR-T全稱“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”,其中CAR(即腫瘤嵌合抗原受體)的作用是定位導航,T細胞是人體免疫係統的守衛者。

簡單來說,就是先從癌症患者身上分離出普通T細胞,利用基因工程技術將其改造成自帶定位導航、可專門識別腫瘤細胞的“超級戰士” CAR-T細胞,然後擴增數量後,再將其輸入回患者體內去殺死癌細胞,精準且更具殺傷力。

2012年,美國的急性淋巴性白血病女孩Emily通過CAR-T 細胞治療後實現“治愈”,成為全球首例。10多年後的今天,她依然健康。2013年,《科學》雜誌(Science)將CAR-T細胞療法評為全球十大科技突破之首。

作為壹種革命性的治療方案,CAR-T細胞療法目前對血液瘤的顯著療效大傢有目共睹。

《JCO(臨床腫瘤學)》雜誌上發表的壹項關於CAR-T治療白血病和細胞淋巴瘤的研究結果顯示,74名患者在接受了1個月的CD19-CAR-T細胞治療後,B淋巴母細胞白血病患者的整體反應率高達100%,即便是在此前治療後復發的患者,也有64%的緩解率。

CAR-T療法最新進展,何時能用於實體瘤?

遺憾的是,目前所有獲批的CAR-T產品所獲適應癥範圍都很小,僅限於血液腫瘤領域,而在患者基數更大的實體瘤領域罕有突破。

在實體瘤方麵,CAR-T療法仍然存在諸多困難,包括缺乏腫瘤特異性抗原,CAR-T細胞很難靶向進入腫瘤組織,且無法長期有效在宿主體內增殖。此外,即使進入腫瘤組織後,也容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋而無法發揮作用。

儘管困難重重,科研人員仍對CAR-T療法治療實體瘤充滿期待,並努力攻關,尋求突破。目前,來自美國妙佑醫療國際Mayo Clinic(之前被稱為梅奧診所)的Richard Vile 博士團隊研究出壹種免疫治療技術,通過將CAR-T細胞療法與壹種抗癌病毒——溶瘤病毒相結合,使其更有效地靶向和治療實體癌腫瘤。該研究已發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)期刊上發表。

研究表明,CAR-T細胞可以將溶瘤病毒輸送到腫瘤部位。隨後病毒就可以滲透到腫瘤細胞中,進行復制,使腫瘤細胞破裂,並激發患者自身的免疫係統攻擊腫瘤。這壹聯合療法可以有效提昇實體瘤的治愈率,且沒有明顯的毒副作用,還可以形成長期的保護,預防腫瘤復發。

雖然目前CAR-T細胞療法還不能完全臨床應用治療肺癌,但已有眾多研究者在CAR-T 細胞治療非小細胞肺癌方麵進行了深入探索,並取得了可喜的初步成果。而這項來自妙佑醫療國際的研究讓我們看到了CAR-T治療肺癌的可能性,也讓我們更加期待後續的臨床療效。

“我們還是希望能在壹兩年內將這種策略應用到臨床試驗中”,Vile博士說。“通過在妙佑醫療國際開展這樣的試驗,我們將可以對我們能否進壹步提高CAR-T細胞療法治療不同類型實體腫瘤的療效拭目以待。”

作為全美規模最大、設備最先進的綜合性醫療體係,妙佑醫療國際壹直致力於臨床實踐、醫學教育和科學研究,竭誠為每壹位患者提供精湛醫術和解決方案。其癌症護理是由妙佑醫療國際癌症中心提供,該中心被美國國傢癌症研究所認定為綜合性的癌症中心,並得到了美國外科醫師學會癌症委員會的認可——該委員會負責對提供全麵和多學科護理的優質癌症治療項目進行認證。

在《美國新聞與世界報道》發布的醫院綜合排名中,自2016年以來,妙佑醫療國際連續8年蟬聯全美最佳醫院排行榜榜首,其中呼吸科和肺外科在歷年專科排名中名列前茅。

CAR-T細胞療法無疑是治愈癌症患者的壹道曙光,相信隨著診療技術的與時俱進,該療法能用於更廣泛的癌症類型,未來可期。

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參考資料:

1.人類腫瘤藥物治療史上的三次革命——從化學治療到靶向治療、免疫治療.醫師報腫瘤頻道.2020-07-17

2.定價超百萬!抗癌“神藥”CAR-T究竟療效如何.中國新聞周刊.2021-09-17

3.孟獻影, 蔣敬庭.中國腫瘤生物治療雜誌: CAR-T細胞治療非小細胞肺癌的研究進展. 2022,29,(3):258-262.

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治療癌症獲新進展,mRNA疫苗真的有戲了?

在不久的將來,人類或許會使用疫苗來治療癌症這壹古老而棘手的疾病。2023年2月22日,莫德納與默沙東宣布,其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157,與PD-1抗體聯合輔助治療高危黑色素瘤,獲美國食品藥品監督管理局(FDA)的突破性療法認證,這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。

今年1月,英國政府宣布與德國公司BioNTech合作,壹同測試用於治療癌症和其他疾病的mRNA疫苗技術。這壹項目的目標,是2030年前,在超過壹萬名英國患者中開展個性化的mRNA療法試驗,該項目最早將會於今年秋季開始。莫德納和BioNTech,恰好是新冠疫情中因mRNA新冠疫苗而名聲大噪的兩傢生物科技公司。

目前,全球有幾十項臨床試驗與mRNA腫瘤疫苗有關。除了涉及黑色素瘤外,還包括胰腺癌、結直腸癌等,壹些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯合使用,而目前還沒有壹款獲FDA正式批準。

“腫瘤疫苗終於取得進步。”包括彭博社在內的媒體寫道。浙江大學醫學院研究員孔娜在接受《中國新聞周刊》采訪時表示,“這是癌症免疫治療領域壹個里程碑式的進步。”莫德納的突破意味著可以加速這類療法的臨床研究和監管審批,也更加確證了mRNA腫瘤疫苗作為個性化癌症治療工具的潛力。

多位受訪對象指出,當更多資金進入之後,腫瘤疫苗有望成為繼PD-1後,腫瘤治療領域的又壹明星賽道。不過,真正走向使用前,這種醫學技術還有很多科學與產業方麵的挑戰。

圖/視覺中國

做癌症疫苗,才是莫德納的“老本行”

20世紀70年代,匈牙利科學家卡塔林·卡里科率先開展了早期mRNA研究,從那時到2020年12月14日美國首次批準使用mRNA疫苗,已過去40多年。

過去30多年以來,癌症疾病領域的研究人員壹直在開發被稱為個性化疫苗的治療方法。實際上,利用mRNA的魔力對付癌症,是壹項持續已久的低調、坎坷的徵程。新冠疫苗之前,包括莫德納在內的多傢公司主要的研發重心都是基於mRNA平臺的癌症疫苗。

其核心原理非常簡單:世界上最強大的藥廠可能就在我們的體內。mRNA(信使核糖核酸)本質上是壹種代碼,類似於計算機的0和1,牠告訴細胞要製造哪些蛋白質。有了經過設計的mRNA,從理論上講,就能控制這壹過程並創造出任何想要的蛋白質——比如免疫接種的抗體、逆轉罕見疾病的酶,或修復受損心臟組織的生長因子。

孔娜告訴《中國新聞周刊》,從上世紀90年代開始,科學家們開始嘗試將mRNA技術用於疾病治療,其重要的嘗試有兩大方向:mRNA免疫療法和蛋白替代療法。前者包括預防性疫苗和治療性疫苗,後者通過機體編碼正常的目標蛋白恢復機體本身缺失或突變的某種蛋白功能。

相比之下,目前為止,mRNA疫苗的研發進展更快。孔娜解釋,這主要是由於蛋白替代療法需要的劑量比疫苗高了幾個量級,這對於工業合成、成本控制都是很大挑戰。這種大劑量之下,會給人體帶來怎樣的副反應也需要更進壹步的研究;蛋白替代療法需要靜脈註射,對於遞送係統的要求要遠高於mRNA疫苗類產品。

2008年,從事免疫治療研究的烏格·沙欣夫婦看到了mRNA巨大的潛力,在德國成立了壹傢新公司BioNTech,是英文“生物制藥新技術”的縮寫。2010年,麻省理工學院生物醫學工程教授羅伯特·蘭格、劍橋風險投資公司Flagship創始人努巴·阿費揚等人成立了莫德納公司,這是壹個結合了Modified(修飾)與RNA的新詞。

轉向新冠疫苗前,莫德納已在癌症和傳染病疫苗方麵開展了十多年的研究。在人們的概唸中,疫苗壹般是用於傳染病預防:通過生產和接種病原體的特徵蛋白或處理過的病原體,讓免疫係統提前認識和記憶牠們,以達到預防效果。人們感到困惑的是,為何會將疫苗應用於治療?又為何是腫瘤?

有壹些癌症,由致癌病毒所引起,比如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的宮頸癌,這種癌症已有了預防性疫苗。但更多腫瘤並不是由於外來病原體,包括病毒或者細菌所致。

腫瘤是人體細胞發生了基因突變後、不受控制瘋長的壹群細胞。隨著對腫瘤認識的日益加深,科學家們發現,癌細胞突變後,會產生獨特表達的新抗原。因此,自然而然地,壹種類似於開發流感疫苗的思路也被用於對付癌症。

“腫瘤病人異質性非常高。”孔娜說,正如每個人的基因都不同,每個癌症病人腫瘤突變情況也是完全不壹樣的,如果能個性化針對突變設計藥物,就可以真正實現精準治療。

在莫德納的這項最新研究中,科學家編碼了包含最多34種新抗原的合成mRNA分子,這些新抗原根據每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特徵,通過生物信息學算法所設計而成。當疫苗註射入體內,mRNA分子所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質,並通過體內抗原呈遞,吸引T細胞攻擊癌細胞從而發揮作用。

莫德納此次公布的是壹項II期臨床試驗的結果。試驗共157位患者入組,與PD-1藥物帕博利珠單抗(簡稱“K”藥)單藥治療相比,癌症疫苗與K藥聯合使用後,在進行腫瘤完全切除後的III、IV期黑色素瘤患者中,組合療法可降低患者復發或死亡風險達44%。安全性方麵,與治療相關的嚴重不良事件在接受聯合治療的患者中發生了14.4%,在單獨接受K藥治療的患者中發生了10%。

黑色素瘤是壹種皮膚癌。過去幾十年中,黑色素瘤的發病率壹直在上升,2020年全世界新確診的黑色素瘤患者達到32.5萬,III、IV期黑色素瘤患者的5年存活率分別為60.3%與16.2%。

mRNA-4157II期結果於2022年12月公告之後,美國國立衛生研究院前院長弗朗西斯·柯林斯接受《華盛頓郵報》采訪時表示:“利用mRNA技術開發癌症疫苗,可能是此次疫情後的重大醫學進步之壹。”他說,癌症疫苗有很多潛力,但牠們並沒有真正發揮作用。現在有了mRNA,可以更快做到這壹點。

不過,據美國行業媒體報道,從獲得腫瘤樣本到對病患進行治療,該個性化疫苗仍需花費約45天的時間製作,兩傢公司仍繼續嘗試縮短此過程。

“腫瘤免疫治療新時代”

腫瘤新抗原疫苗在8 ~10年前已經有過壹波熱潮,但是之前的研發基本都失敗了,而且全球範圍內,還有幾傢公司破產,全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院首任院長丁勝在接受《中國新聞周刊》采訪時指出,這種技術路線沒有大傢想象的那麽簡單。

同創偉業投資副總裁、生物醫藥領域投資人龐宇軒告訴《中國新聞周刊》,國內對於腫瘤新抗原疫苗的關註經歷過兩個主要的高潮,分別是2014年和2017年。在兩個時間點,美國Neon、德國BioNTech等公司的早期積極數據在高水平期刊發表,引起了國內資本市場對腫瘤新抗原的關註,特別是在2017~2018年左右,海外公司有了更多臨床數據,促使國內誕生了壹批致力於研發腫瘤疫苗的公司。

2017年7月,《自然》雜誌接連發表了兩篇論文。在美國和德國,兩個研究小組報道了相似的醫學進展:來自美國哈佛大學丹娜法伯癌症研究所和BioNTech的團隊,均報告了他們在小規模臨床試驗中看到的腫瘤疫苗令人驚喜的效果。

美國研究團隊在6名黑色素瘤患者身上試驗了個性化腫瘤疫苗。根據每位病人的突變基因,他們製作了含有20個蛋白片段的疫苗,在隨訪的2年期間,4名病人未出現復發。由BioNTech創始人烏格·沙欣帶領的團隊的研究納入13名黑色素瘤患者,使用的疫苗包含了編碼每個病人體內10個突變蛋白的RNA;其中8名患者在註射疫苗時無可見腫瘤,壹年後仍然保持無腫瘤狀態。

“我們即將進入腫瘤免疫治療新時代。”當時,烏格·沙欣信心滿滿地表示。這位專攻腫瘤免疫及腫瘤基因組學的科學家,多年來帶領BioNTech大力押註mRNA癌症療法。

腫瘤疫苗領域的生物科技公司中生康元創始人程旭東對《中國新聞周刊》分析說,這壹領域直到近幾年才取得壹些質的突破和飛躍,首先得益於基礎研究的進步。現代免疫學、腫瘤基因組學等科學的發展,使得腫瘤抗原的選擇從盲目、定性進入到精準、定量,這也帶來了腫瘤新抗原的發現;另壹方麵,工業界對於mRNA的合成、遞送等技術的提昇,下壹代測序和生物信息學工具的支持等,支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進。

PD-1/PD-L1、CAR-T等藥物的研發,將腫瘤治療帶入免疫治療時代,也加深了領域的學者們對腫瘤免疫學的認知 。莫德納臨床開發高級主管羅伯特·米漢指出,免疫療法和mRNA癌症疫苗的研究間有很多協同作用。腫瘤疫苗建立在PD-1藥物成功的基礎上,這個過程擴展了科學家對生物學的根本性認識。

此次mRNA-4157選擇連用的是腫瘤免疫治療中的PD-1藥物“K藥”,這款廣譜抗癌藥,如今已被批準至少用於16種不同的腫瘤治療中。多位科學家指出,二者結合能夠更好讓免疫係統對腫瘤響應,進壹步放大腫瘤免疫治療的效果,解決抗PD類藥物的耐藥性等問題。

莫德納與默沙東計劃今年啟動三期臨床,並快速將這個組合療法擴展至其他瘤種,包括非小細胞肺癌。莫德納首席執行官斯蒂芬·班塞爾在去年年底接受媒體采訪時表示,將會探索該腫瘤疫苗在其他癌種中的效果,他相信,“在K藥起效的癌症中,這種療法都應該是有用的。”

除了mRNA技術,治療性的腫瘤疫苗版圖里,還有其他路徑,包括多肽疫苗、DC疫苗等,牠們的底層原理是相似的。腫瘤療法中,癌症的傳統化療、放療,靶向藥療法、免疫療法等,都不是完全互相取代的關係,當前已有很多更有效的組合療法,最後人類很可能用多種組合的方式來戰勝癌症,丁勝表示。

資本和信心湧入之後

不過,多位受訪學者指出,也要客觀看待這次臨床試驗進展,從科學上來說,這些數據本身並沒有特別令人驚艷。壹方麵,黑色素瘤本身就是在免疫療法中更有可能響應的癌種,與其他腫瘤不壹樣,黑色素瘤是出了名的高突變性癌種,業內也將其稱為“熱腫瘤”,因此PD-1這樣的免疫抑制劑藥物對治療黑色素瘤效果也比較好。

2017年,當腫瘤疫苗接連報道了積極數據時,《自然》雜誌寫道,個性化腫瘤疫苗仍麵臨不少挑戰。如果針對多個腫瘤基因突變,疫苗將能更好發揮作用,因為研究人員在設計疫苗時選擇較多,但其他壹些腫瘤細胞的基因突變相對比較少,設計疫苗就會比較困難。

過去mRNA腫瘤疫苗的研發,對於治療免疫抑制嚴重的腫瘤類型,比如說胰腺癌、膠質母細胞瘤等很少觸及,麵對這些“更難啃的骨頭”,mRNA技術有效性如何,還需要看臨床試驗的結果。

另壹方麵,程旭東指出,該腫瘤疫苗的免疫原性也是比較弱的,分組的20個患者中,疫苗激活的抗原特異性T細胞數量隻比單純使用PD-1的試驗組平均高了三倍,並不是特別明顯。“我認為在短期內,mRNA治療性疫苗要取得巨大突破,還是比較艱難的,還需要等待壹段時間。”

取得突破性療法認證,並不意味著療法的有效性獲FDA審批通過,丁勝強調,牠隻是對那些很前沿的、展現出了前景的療法的壹種鼓勵,後續在臨床試驗支持、審批等方麵給予壹些快速通道。但與此同時,在被認證為“突破性療法”而後又宣告臨床試驗失敗的藥物非常多。龐宇軒也表示,最近幾年,FDA就撤銷了十幾項這樣的認定。

2018年,回國兩年後,程旭東創辦了中生康元生物科技公司。在他看來,在具體的臨床試驗數據之外,莫德納公司腫瘤個性化疫苗的最新進展,對於領域的發展有著比較深遠的意義。

程旭東分析說,新冠疫苗在新冠大流行中的成功,讓莫德納有了足夠財力去重新支撐其研發管線的進展——該公司2022年的營收已經接近200億美元,行業領頭羊的進展會帶動這個領域不斷向前發展;此外,經歷了新冠疫情的驗證後,mRNA技術平臺不僅得到更多關註和資本湧入,而且,市場大規模的新冠疫苗使用也帶動了整個產業的成熟,這也會推動腫瘤疫苗的進步。

程旭東相信,“腫瘤疫苗很有可能會繼PD-1之後,成為腫瘤治療領域又壹個明星賽道。”近來,中生康元的抗腫瘤DC疫苗剛獲批進入新藥臨床試驗階段;國內比較知名的mRNA技術平臺公司斯微生物也宣布,其mRNA腫瘤疫苗治療肝癌術後患者的臨床研究在復旦大學附屬中山醫院啟動。在學術刊物上,相關的臨床試驗結果也在不斷地發布。

丁勝指出,在莫德納等公司的臨床研究傳來好消息後,壹定會刺激壹些曾經放棄的、正在觀望的資本和公司加入進來,甚至會帶來壹定的研發泡沫。

另壹個巨大挑戰是,在K藥的基礎上進行個性化治療的成本可能非常高,K藥本身定價約為每年18.5萬美元。儘管莫德納等公司尚未披露有關其腫瘤疫苗的價格。不過,有科學家在2020年指出,為每個人製作這類疫苗,可能需要花費10萬美元。

“mRNA技術是很大的平臺性技術,可以針對不同適應癥開發各種療法,但同時mRNA也隻是各種藥物形式的壹種,牠會不會比其他技術平臺有更好臨床療效,還需要後續臨床試驗來進行嚴謹論證。”生物醫藥領域投資人龐宇軒表示。

(實習生李金津對本文亦有貢獻)

發於2023.3.6總第1082期《中國新聞周刊》雜誌

雜誌標題:首個mRNA腫瘤疫苗獲“突破性療法”認定意味著什麽?

記者:彭丹妮

作者:admin | 分類:腫瘤治療方法 | 瀏覽:10 | 迴響:0